Osteoporoza a cukrzyca

W wieloletnich prospektywnych badaniach przesiewowych udowodniono niewątpliwy związek między stopniem wyrównania gospodarki węglowodanowej a tymi powikłaniami, wykazując, że obniżenie glikemii lub odsetka hemoglobiny glikowanej zmniejsza ryzyko wystąpienia lub progresji takich powikłań cukrzycy jak nefropatia, retinopatia, neuropatia czy mniej swoista dla cukrzycy, ale stanowiąca o śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowych, makroangiopatia cukrzycowa.

O ile jednak dużo uwagi poświęcono roli zarówno czynników metabolicznych jak i innych np. genetycznych, immunologicznych czy hormonalnych w odniesieniu do wymienionych przewlekłych powikłań, o tyle stosunkowo mało uwagi poświęca się takim powikłaniom cukrzycy jak zmiany w układzie oddechowym, kardiomiopatia czy powikłania dotyczące układu kostnego.

Powikłania kostne w zaburzeniach gospodarki węglowodanowej rozpatrywać raczej należy oddzielnie dla cukrzycy typu 1 i typu 2. Wynika to nie tyle z roli podwyższenia glikemii, która w obu typach cukrzycy przyczynia się do zmian kostnych, ale z powodu odmiennej etiologii i patogenezy obu typów cukrzycy, innego ich przebiegu, odmiennego obrazu klinicznego oraz innych dodatkowych elementów decydujących o stanie układu kostnego jak np. wiek przy początku choroby, obecność otyłości czy występowanie innych patologii układu kostnego. W tabeli 1 zestawiono najczęstsze zmiany kostne obserwowane w cukrzycy.

Zmiany kostne w cukrzycy
A. Osteoporoza
I. Osteoporozy uogólnione
1. Osteopenia w cukrzycy typu 1
2. Osteopenia w cukrzycy typu 2
3. Osteoporoza związana z enteropatią cukrzycową
4. Osteoporoza w przebiegu niewydolności nerek w nefropatii cukrzycowej
II. Osteoporozy miejscowe
1. W przebiegu zespołu stopy cukrzycowej
2. Wskutek zmian neurotroficznych w zespole ramię-ręka
3. Wędrująca osteoliza
B. Hiperostoza
I. Kalcyfikacja i ossyfikacja więzadeł kręgosłupa
II. Zmiany zwyrodnieniowe stawów zwłaszcza kręgosłupa w cukrzycy typu 2

Zmiany kostne w cukrzycy typu 1
Ostopenię cukrzycową w cukrzycy typu 1 zakwalifikować należy do tzw. osteoporoz wtórnych. Dotyczy ona około 50% chorych na cukrzycę typu 1. Wtórna osteoporoza lub osteopenia w cukrzycy typu 1 ujawnia się już wkrótce po pierwszym rozpoznaniu choroby. Jej podłożem jest tzw. „rozkojarzenie cukrzycowe” (diabetic dissociation – 2) czyli upośledzenie tworzenia kości współistniejące z utrzymaną na prawidłowym poziomie resorpcją kości. Procesy te, zrównoważone w warunkach prawidłowych, w cukrzycy odchylają się w kierunku resorpcji kości. Zjawisko to wynika z faktu, że wskutek niedoboru czynników wzrostowych, np. IGF-1 lub samej insuliny, dochodzi do upośledzenia syntezy kości, a co za tym idzie do zmniejszenia szczytowej masy kostnej. Istotną rolę może odgrywać zresztą sam niedobór insuliny, działającej również jak czynniki wzrostowe. Upośledzenie funkcji prekursorów osteoblastów w wyniku niedoboru czynników wzrostowych powoduje właśnie upośledzoną syntezę kości. Wobec względnej przewagi resorpcji kości ilości wapnia i fosforanów nieorganicznych uwalniane z kości są zwiększone, co prowadzi do zwiększonego ich wydalania przez nerki (ryc. 1). Ewentualne nadmierne wydalanie jest kompensowane przez nasilenie wchłaniania jelitowego, które jednak może być upośledzone w wypadku dołączenia się enteropatii cukrzycowej. Tak więc można znaleźć związek między czasem trwania cukrzycy typu 1, jej niewyrównaniem a także przewlekłymi powikłaniami a dynamiką rozwoju osteopenii cukrzycowej. Jeśli chodzi o czas trwania cukrzycy, to wg naszych obserwacji można było stwierdzić pogarszanie się wskaźnika T-score w miarę wydłużania się czasu trwania cukrzycy. W badaniach tych z 1995 r. jako wartość charakterystyczną dla osteoporozy przyjmowano jeszcze T-score > 2, a nie > 2,5, jednak nie zmienia to charakterystycznego trendu zmian. Należy tutaj dodać, że sytuacja ta dotyczyła chorych z niewyrównaną cukrzycą. Wstępne wyniki badań prospektywnych wykazują, że przy dobrym wyrównaniu cukrzycy czas trwania choroby nie ma już takiego znaczenia. Wykazaliśmy bowiem, że przy wyjściowym dobrym wyrównaniu cukrzycy prognoza dotycząca zmian kostnych nie jest zła.

Wyrównanie cukrzycy ma zresztą w ogóle kluczowe znaczenie dla rozwoju zmian typu osteopenii w cukrzycy typu 1. Zarówno wartości średnie dobowe glikemii, jak i odsetek hemoglobiny glikowanej były wyraźnie wyższe u chorych z bardziej zaawansowanymi zmianami kostnymi. Jak wspomniano również długotrwałe wyrównanie cukrzycy lub brak tego wyrównania w okresie 3-letnim wykazywały ścisły związek z dynamiką zmian kostnych w cukrzycy typu 1.
Przewlekłe powikłania mogą uczestniczyć w rozwoju zmian w cukrzycy typu 1 poprzez kilka mechanizmów. Uogólniona mikroangiopatia charakterystyczna dla cukrzycy, w tym również mikroangiopatia naczyń szpiku i kości może odgrywać rolę w generowaniu zmian kostnych. Pewnym argumentem przemawiającym za tą koncepcją są wyniki badań wskazujące na współzależność przewlekłych powikłań typu mikroangiopatii jak nefropatia i retinopatia cukrzycowa z nasileniem rozwoju zmian kostnych. Istotne znaczenie w rozwoju osteopenii należy przypisać neuropatii cukrzycowej. Upośledzenie unerwienia tak obwodowego jak i autonomicznego i brak efektu troficznego nerwów może mieć istotne znaczenie w generowaniu zmian kostnych w cukrzycy – przedstawiono, że w neuropatii obwodowej jak i w neuropatii autonomicznej wykazano ścisły związek między występowaniem zmian w układzie nerwowym a stopniem rozwoju zmian kostnych w cukrzycy typu 1. Podkreślić należy, że tę część obserwacji wykonano badaniem ultrasonograficznym na kości piętowej. Ponieważ w badaniach porównawczych obserwacji zmian kostnych metodą ultrasonograficzną i radiologiczną wykazano lepszą korelację między zaburzeniami kostnymi a metodą usg, można stąd wysunąć sugestię, że dla wczesnej diagnostyki obrazowej zmian kostnych w cukrzycy bardziej przydatna jest metoda posługująca się oceną zmian na kości piętowej. Wymaga to niewątpliwie dalszych badań porównawczych, niemniej w świetle ostatniej dyskusji na ile poszczególne metody i lokalizacje poszukiwania zmian kostnych oddają rzeczywistą sytuację tkanki kostnej, warto również przytoczyć wspomniane spostrzeżenia. Ponieważ w grupie przewlekłych powikłań cukrzycy istotną rolę odgrywa stopa cukrzycowa, w głównej mierze o etiopatogenezie neuropatycznej, poszukiwanie zmian kostnych w obszarach unerwienia zagrożonych zespołem stopy cukrzycowej i „stawem Charcota” wydaje się szczególnie celowe. Otwartym pozostaje, czy zmiany kostne miejscowe w przebiegu stopy cukrzycowej przebiegają równolegle ze zmianami w pozostałym układzie kostnym. Za takim rozumowaniem przemawiałyby badania biochemicznych markerów obrotu kostnego w przebiegu zespołu stopy cukrzycowej wykazujące nasilenie procesów resorpcji kości i osłabienie procesów tworzenia kości w tym zespole.

Nadmierna utrata masy kostnej w przebiegu cukrzycy typu 1 najczęściej rozwijającej się w pierwszych trzech dekadach życia powoduje w efekcie niższą szczytową masę kostną osiąganą w czwartej dekadzie. W okresie okołomenopauzalnym ta niższa szczytowa masa kostna staje się czynnikiem ryzyka złamań. Chorzy na cukrzycę typu 1 wykazują więc zwiększoną zapadalność na złamania w porównaniu do całej populacji, choć dane te nie są potwierdzone badaniami prospektywnymi. Obserwowanie dynamiki zmian kostnych w cukrzycy typu 1 może stanowić z jednej strony sygnał do poprawy stopnia wyrównania cukrzycy, z drugiej zaś strony stanowić dodatkowy argument przemawiający za celowością wdrożenia w okresie okołomenopauzalnym intensywnego postępowania hamującego dalszą utratę masy kostnej, w tym także wprowadzenie hormonalnej terapii zastępczej, a także innego postępowania farmakologicznego i suplementacyjnego. Fakt nasilenia się zmian kostnych wraz z niewyrównaniem cukrzycy typu 1 wskazuje na konieczność wyrównania cukrzycy dla zapobiegania rozwojowi tych zmian. Konieczne jest jednak dążenie do długotrwałego i pełnego wyrównania cukrzycy. Krótkotrwałe wyrównanie cukrzycy nie musi dać widocznych efektów dotyczących stanu kości. Nasze 3-letnie badania prospektywne wskazują, że dla uzyskania korzystnej dynamiki zmian kostnych konieczne jest wyrównanie na poziomie prawie normoglikemii trwającej wiele lat.

Zmiany kostne w cukrzycy typu 2
Cukrzyca typu 2 występuje u osób w wieku średnim i starszym, kojarzy się w większości przypadków z otyłością i często przebiega ze stanami hiperostozy. Wszystko to przyczyniło się do utarcia się poglądu, że w tym typie cukrzycy nie występują zmiany o charakterze osteopenii i że nawet cukrzyca miałaby w jakiejś mierze wpływ ochronny na kość. Z naszych badań wynika, że sytuacja jest tutaj bardziej złożona i zależna od szeregu czynników takich jak wyrównanie cukrzycy, poziom insuliny endogennej, współistniejący, lub też nie, hiperkortycyzm czy też istnienie lub nie pewnego stopnia androgenizacji oraz różnice w typie otyłości.
Złe wyrównanie cukrzycy typu 2, podobnie jak w typie 1, decydowało o większej skłonności do utraty masy kostnej. I tak u osób z T-score > -1, średnia wartość HbA1c wynosiła 7,04%, podczas gdy u chorych z T-score < 2,5 HbA1c wynosiła średnio 7,24%. Grupa osób z najgorszymi wartościami T-score była także najbardziej otyła. Ochronny wpływ hiperinsulinizmu w przebiegu cukrzycy typu 2 wyrażał się faktem najwyższych wartości insulinemii w grupie o najwyższym T-score i znamienną dodatnią korelacją SOS (szybkie przechodzenie fali) (m/sek) z poziomem insuliny.

Jeśli w przebiegu cukrzycy typu 2 skojarzonej z otyłością występuje często spotykany w otyłości hiperkortycyzm otyłość przestaje wywierać ochronny wpływ na stan kości, bowiem przeważać zaczynają kataboliczne wpływy hiperkortyzolemii. Podkreślić wreszcie należy, że z kolei dobowe wydalanie ketosterydów było wyższe w grupach o lepszych wskaźnikach struktury kostnej. Wskazywałoby to na wpływ ochronny na kość sterydów androgennych będących w głównej mierze źródłem ketosterydów u osób z otyłością i cukrzycą typu 2. Okazuje się jednak, że związki cukrzycy typu 2 i otyłości z rozwojem zmian kostnych typu osteopenii są bardziej złożone. Wskazują na to badania dotyczące rozkładu tkanki tłuszczowej, a więc typu otyłości. Dokładny pomiar rozłożenia tkanki tłuszczowej metodą densytometryczną przy użyciu aparatu DEXA wykazał, że zwiększenie zawartości tkanki tłuszczowej trzewnej zwiększa ryzyko zmian kostnych u otyłych chorych z cukrzycą typu 2. Wartości mierzonego densytometrycznie stosunku tłuszczu trzewnego do całkowitej ilości tłuszczu wynosiły w grupie z najwyższym T-score 10,84%, a w grupie z T-score < -2,5 stanowiły 12,70%. Zwrócić należy przy tym uwagę, że przewaga tłuszczu trzewnego, a więc wskaźnik talia-biodra (WHR) mierzony przy użyciu aparatu DEXA był podwyższony w grupie o najniższym T-score tylko u mężczyzn, podczas gdy u kobiet sytuacja była odwrotna. Taką sytuację można wytłumaczyć faktem, że u kobiet z typem brzusznym otyłości hiperinsulinizm skojarzony z hiperandrogenizmem generuje protekcyjne działanie na kość. U mężczyzn z otyłością górnej połowy ciała i u kobiet o otyłości gynoidalnej brak anabolicznego ochronnego efektu androgenów na kość. Są to oczywiście ciągle spekulacje wymagające potwierdzenia.

Faktem jednak w cukrzycy typu 2 jest zjawisko różnego stopnia zaawansowania zmian typu osteopenii lub ich braku. Zjawisko to należy łączyć z różnymi konstelacjami czynników ochraniających kości jak androgeny czy hiperinsulinizm czy też przyspieszających resorpcję kości jak hiperkortycyzm czy brak wyrównania cukrzycy. Wynika z tego, że w cukrzycy typu 2, nawet z towarzyszącą otyłością, nie można zaniechać kontroli stanu układu kostnego. Wbrew bowiem utartej opinii można się liczyć i w tym typie cukrzycy z wystąpieniem osteopenii. Ponieważ zaś typ 2 cukrzycy ujawnia się najczęściej w okresie okołomenopauzalnym u kobiet i w czasie często obniżenia funkcji androgennej u mężczyzn, działanie niekorzystne cukrzycy na kość może się nakładać na wynikającą z menopauzy i andropauzy przyspieszoną inwolucję układu kostnego. Cukrzyca typu 2 powinna wobec tego także stanowić wskazanie do monitorowania stanu układu kostnego.

PODSUMOWANIE
Osteopenia i osteoporoza stanowią istotne powikłanie przewlekłe w cukrzycy. Upośledzenie struktury kości w obu typach cukrzycy może determinować gorsze rokowanie odnośnie osteoporozy inwolucyjnej jeśli ona wystąpi w typowym dla niej okresie życia. Dobre wyrównanie cukrzycy w obu jej typach zapobiec może rozwojowi związanych z cukrzycą zmian kostnych i dlatego leczenie cukrzycy i dobre wyrównanie glikemii jest zasadniczym warunkiem zapobiegania lub zahamowania tych zaburzeń. Wystąpienie zmian zanikowych kości u chorych na cukrzycę wymaga bardzo intensywnego postępowania w tym zakresie, bowiem niedocenianie tych zmian może sprzyjać typowym dla cukrzycy zmianom narządu ruchu jak stopa cukrzycowa i staw Charcota. Leczenie osteopenii cukrzycowej nie odbiega od typowego postępowania w osteoporozie, a leki stosować należy zgodnie ze wskazaniami. Witamina D3, suplementacja wapniem, bisfosfoniany, kalcytonina i hormonalna terapia zastępcza powinny być stosowane bardzo starannie i konsekwentnie. Zespół stopy cukrzycowej, zwłaszcza powikłany stawem Charcota, wymaga poza postępowaniem diabetologicznym i ortopedycznym dążenia do poprawy struktury kości z zastosowaniem np. bisfosfonianów. W wypadku zaawansowanych uogólnionych zmian kostnych przy braku wyrównania cukrzycy lekami doustnymi, może ta sytuacja stanowić wskazanie do przejścia na insulinoterapię w cukrzycy typu 2 celem wykorzystania właściwego działania insuliny na tkankę kostną.
Reasumując, w leczeniu cukrzycy należy zmiany kostne traktować jako jedno z przewlekłych powikłań, wymagające regularnej kontroli densytometrycznej kości i wcześnie wdrożonego leczenia.

Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Jacek Sieradzki

czytelniamedyczna.pl