Zanim sięgniemy po insulinę

Głośno o nich i u nas – zarówno ze względu na nadzieje jakie wzbudzają u chorych, jak i z powodu dyskusji odżywających cyklicznie przy okazji publikowania przez Ministerstwo Zdrowia list refundacyjnych, które nie wprowadzają szerszej dostępności do tych leków.

Naukowcy tworząc leki inkretynowe wykorzystali wiedzę dotyczącą roli hormonów jelitowych (inkretyn) w wydzielaniu insuliny. Głównym z nich jest glukagonopodobny peptyd 1 (ang. glucagon like peptide 1, GLP-1). Co najmniej 60% insuliny powstaje w wyniku pobudzania komórek beta trzustki przez hormony inkretynowe. Ich wydzielanie przez komórki jelita cienkiego jest stymulowane spożyciem posiłku, ale w cukrzycy typu 2 znacznie zmniejszone. Wiadomo też, że inkretyny ulegają degradacji wskutek działania enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydazy-4).

Wspomniane odkrycia spowodowały, że możliwe stało się wytworzenie nieznanej dotąd grupy leków. Takich, które kompensują uszkodzone mechanizmy wydzielania insuliny wpływające na poziom inkretyn.

Są to:
• agoniści receptora GLP-1 naśladujący działanie tego ludzkiego hormonu poprzez wiązanie się z receptorem GLP-1 w komórkach beta trzustki i stymulowanie w ten sposób wydzielanie insuliny
• inhibitory enzymu DPP-4, czyli substancje zwane gliptynami, które opóźniają działanie tego enzymu.

Bez ryzyka niedocukrzeń
Intrygującą wiadomością dotyczącą leków z grupy inkretynowej było spostrzeżenie, że ze względu na swój mechanizm działania nie wywołują niedocukrzeń, będących działaniem niepożądanym charakterystycznym dla pochodnych sulfonylomocznika. Wynika to stąd, iż hormony inkretynowe, na których poziom wpływają nowe leki, stymulują wydzielanie insuliny przez trzustkę w sposób ściśle uzależniony od stężenia glukozy we krwi. Dzięki temu mechanizmowi do zwiększenia wydzielania insuliny dochodzi w zależności od nasilenia hiperglikemii.

Kolejna interesująca właściwość leków inkretynowych dotyczy agonistów receptora GLP-1. Nie wywołują one przyrostu masy ciała, a niektóre nawet pozwalają zredukować nadwagę.

Wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, podające zalecenia dotyczące włączania doustnych leków przeciwcukrzycowych w terapii cukrzycy typu 2, wskazują na niektóre inhibitory DPP-4 jako możliwe do stosowania już w monoterapii (zgodnie z rejestracją) zamiast pochodnych sulfonylomocznika w przypadku nietolerancji metforminy. W takiej sytuacji inhibitory DPP-4 powinny być preferowane u osób z otyłością, dużym ryzykiem związanym z występowaniem niedocukrzeń i nieprawidłową czynnością nerek.

Kto odniesie korzyść
W etapie drugim leczenia, czyli w terapii skojarzonej lekami przeciwcukrzycowymi, wytyczne PTD wymieniają obok innych leków dołączanych do metforminy zarówno doustne inhibitory DPP-4, jak i podawanych w iniekcjach agonistów receptora GLP-1.

– Ze stosowania leków inkretynowych mogliby odnieść korzyść głównie ci pacjenci, którzy przyjmują dwa leki doustne przeciwcukrzycowe i nie uzyskują wyrównania cukrzycy – tłumaczy prof. Krzysztof Strojek, konsultant krajowy w dziedzinie diabetologii.

Dodaje: – Także chorzy, którzy mają skłonność do hipoglikemii w leczeniu pochodnymi sulfonylomocznika oraz pacjenci z nietolerancją pochodnej sulfonylomcznika czy metforminy.

Jak zaznacza, tym pierwszym wypadku włączenie leków inkretynowych poprawiłoby wyrównanie metaboliczne i odroczyłoby w czasie konieczność podawania insuliny. Insulinoterapię w większości przypadków cukrzycy typu 2 uznaje się bowiem za ostateczność, gdyż daje przyrost masy ciała i zwiększa ryzyko niedocukrzeń.

Jest alternatywa
– Do niedawna, jeśli przy zastosowaniu trzech leków konwencjonalnych nie uzyskiwaliśmy skutecznego leczenia, nie mieliśmy nic poza insuliną – dodaje prof. Strojek. – Teraz taka alternatywa się pojawia w postaci inhibitorów DPP-4.

Jak wynika z polskich doświadczeń, po około 8-10 latach u pacjentów z cukrzycą typu 2 ze względu na progresję choroby konieczne jest włącznie insuliny. – Podanie inhibitora DPP-4 odsuwa terapię insuliną o 2-3 lata – stwierdza konsultant krajowy. Dopowiada ważną uwagę: – Przy czym oczywiście nie jest tak, że dotychczas stosowne leki zastępuje się u chorego lekiem inkretynowym. Ten lek dodawany jest do dotychczas stosowanych konwencjonalnych jako kolejna opcja terapeutyczna.

Szacuje się, że leki inkretynowe byłyby pomocne w leczeniu około 5% populacji chorych na cukrzycę. Leki konwencjonalne pozostają zatem niezastąpione. Kiedy?

„Księżniczka" metformina
– Zawsze wtedy, gdy dają dobre wyrównanie poziomu cukru we krwi i nie powodują objawów ubocznych – odpowiada prof. Krzysztof Strojek. – Główne objawy uboczne przy pochodnych sulfonylomocznika to hipoglikemia, a po metforminie objawy żołądkowo-jelitowe. Na tych lekach jest prowadzonych 95% pacjentów i pozostają one skuteczne przez okres 8-10 lat.

Trudno sądzić, by w najbliższym czasie stracił na znaczeniu w terapii którykolwiek z leków konwencjonalnych. Metformina – bo zmniejsza produkcję glukozy w wątrobie, poprawia wrażliwość obwodową na insulinę, jest tania i dostępna; pochodne sulfonylomocznika – gdyż są pierwszym i niedrogim lekiem po który sięga się by zwiększyć wydzielanie insuliny; akarboza – ponieważ jest lekiem pozwalającym wykorzystać kolejną opcję terapeutyczną, czyli hamowanie rozkładu wielocukrów w jelicie.

Prof. Józef Drzewoski, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, prezes Polskiego Towarzystwa Chorób Metabolicznych, zwraca uwagę na bardzo istotny fakt. Za tradycyjnymi lekami przeciwcukrzycowymi stoją dziesięciolecia doświadczeń wynikających z ich stosowania, dających ugruntowaną wiedzę dotyczącą skuteczności i profilu bezpieczeństwa.

– Nie sądzę, by jakiś nowy lek przeciwcukrzycowy zdetronizował w najbliższej przyszłości pod tym względem „księżniczkę" metforminę, o której wiemy już chyba prawie wszystko i są to przede wszystkim dobre informacje – mówi profesor.

Kropka nad i
Przypomina też, że w ciągu ostatnich kilkunastu lat diabetolodzy byli świadkami zaskakujących decyzji o wycofaniu kilku nowych leków hipoglikemizujących z rynku lub potężnego zachwiania ich pozycji w farmakoterapii cukrzycy. Tak było np. w przypadku glitazonów, zwłaszcza rozyglitazonu, gdy okazało się, że jego stosowanie u chorych na cukrzycę zwiększa częstość zawałów serca i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Sytuacja ta zaostrzyła wymagania stawiane nowym lekom przeciwcukrzycowym, zwłaszcza w zakresie bezpieczeństwa kardiologicznego.

Świat nauki, lekarze i pacjenci czekają teraz na postawienie przysłowiowej „kropki nad i" w odniesieniu do leków inkretynowych. Dotychczasowe dane wskazują, że są to leki bezpieczne i skuteczne o mechanizmach działania całkowicie odmiennych od mechanizmów działania dotychczas stosowanych leków przeciwcukrzycowych.

– Mam ogromną nadzieję, że trwające od kilku lat badania obserwacyjne udowodnią, że leki inkretynowe stanowią rzeczywisty postęp w farmakoterapii cukrzycy. Oczekuję, że już niedługo uzyskamy przekonujące dowody na to, iż ich włączenie do terapii cukrzycy nie tylko poprawi kontrolę stężenia cukru we krwi, ale zmniejszy również częstość występowania powikłań tej choroby, wydłuży życie i poprawi jego komfort – mówi prof. Józef Drzewoski.

– Aby nadzieja się spełniła potrzeba jeszcze nieco czasu. Opierając się jednak na napływających bardzo licznych, pozytywnych informacjach o lekach inkretynowych pozostaję optymistą – zaznacza profesor i dodaje, że nie możemy nadal pozostawać refundacyjną białą plamą wśród krajów Unii Europejskiej w zakresie dostępności do tych leków .

Negocjacje trwają
Podobnie uważa prof. Krzysztof Strojek, w którego opinii dostęp do refundowanych leków inkretynowych przyniósłby wartość dodaną do już stosowanych terapii. Jak informował na początku stycznia br. rzecznik prasowy Ministerstwa Zdrowia Krzysztof Bąk, decyzja o refundacji leków inkretynowych nie została dotąd podjęta, m.in. ze względu na brak akceptacji warunków finansowych oferowanych przez producentów tych leków, także z zastosowaniem instrumentu risk-sharing.

– Przy podejmowaniu decyzji refundacyjnych minister zdrowia musi brać pod uwagę ich aspekty ekonomiczne. Dlatego zwrócił się do Agencji Oceny Technologii Medycznych o dodatkowe analizy ekonomiczne – zaznaczył rzecznik resortu. Poinformował, że nadal prowadzone jest postępowanie refundacyjne dla wniosków o objęcie refundacją i ustalenie ceny urzędowej leków inkretynowych.

rynekzdrowia.pl/Piotr Wróbel